Μελέτες Μαρτίου 2008 και 2009

Προγράμματα ελέγχου Ελληνικού πληθυσμού για καρκίνο παχέος εντέρου: Αποτελέσματα δύο πιλοτικών μελετών που διενεργήθηκαν τον Μάρτιο του 2008 και 2009Ιωάννης Κ. Τριανταφυλλίδης και συνΕισαγωγή

Η πρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού (ΚΠΕΟ) διαιρείται σε πρωτογενή, η οποία περιλαμβάνει περιβαλλοντικές και διαιτητικές τροποποιήσεις και δευτερογενή, η οποία περιλαμβάνει τα προγράμματα ελέγχου του πληθυσμού. Στόχος των προγραμμάτων ελέγχου (screening) είναι η κατάδειξη πρώιμου ασυμπτωματικού καρκίνου ή/και πολυπόδων. Οι διαθέσιμες μέθοδοι περιλαμβάνουν καθιερωμένες μεθόδους όπως η ανίχνευση αιμοσφαιρίνης κοπράνων, η σιγμοειδοσκόπηση και η κολονοσκόπηση, καθώς και νεότερες μεθόδους όπως η εικονική κολονοσκόπηση, DNA κοπράνων και ενδοσκοπική κάψουλα1,2.

Τα προγράμματα ελέγχου του πληθυσμού για ΚΠΕΟ στις χώρες της ΕΕ, ΗΠΑ, Καναδά και Αυστραλίας έχουν από ετών εισέλθει στην κλινική πράξη3-9. Στη χώρα μας δεν υπάρχει πρόγραμμα ελέγχου του πληθυσμού κατευθυνόμενο από τις υγειονομικές αρχές. Μεμονωμένες προσπάθειες απέδωσαν πενιχρά αποτελέσματα. Σκοπός της μελέτης αυτής είναι η παρουσίαση των δεδομένων εφαρμογής της δοκιμασίας iFOBT σε Ελληνικό πληθυσμό συνήθους κινδύνου.

Πληθυσμός και μέθοδοι

Από την Ελληνική Εταιρεία ογκολογίας Πεπτικού διενεργήθηκαν δύο πιλοτικές μελέτες τον Μάρτιο του 2008 και 2009 αντίστοιχα. Η πρώτη διενεργήθηκε στη μείζονα περιοχή Αθηνών-Πειραιώς ενώ η δεύτερη περιέλαβε επί πλέον τη Θεσσαλονίκη και το Ηράκλειο Κρήτης. Συνεργάστηκαν ο μη κυβερνητικός οργανισμός «ΑΓΚΑΛΙΑΖΩ» και το Κέντρο Ερευνών Υγείας του Πανεπιστημίου Αθηνών. Η φαρμακευτική Εταιρεία Roche Hellas κάλυψε το κόστος διαφήμισης (εφημερίδες, TV spots, συνεντεύξεις τύπου κλπ), ενώ τα εργαστήρια «ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ» διενήργησαν τα iFOBTs. Εκλήθησαν μέσω των ΜΜΕ όλοι οι κάτοικοι των ανωτέρω περιοχών ηλικίας 55-70 ετών να συμμετάσχουν στη μελέτη μέσω υποβολής δείγματος κοπράνων στο πλησιέστερο της κατοικίας τους εργαστήριο της «Βιοιατρικής». Για την κατάδειξη της παρουσίας αιμοσφαιρίνης στα κόπρανα χρησιμοποιήθηκε το LINEAR iFOBT test. Tο test αυτό είναι ένα ποιοτικό immunoassay, το οποίο μπορεί να καταδείξει ίχνη αίματος στο επίπεδο των 50 ng/mL ή μεγαλύτερο ή 6 μg/g κοπράνων. Στους εξεταζόμενους δόθηκαν σαφείς οδηγίες για την αποφυγή ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. Διαιτητικοί περιορισμοί δεν συστήθηκαν αφού η δοκιμασία ανιχνεύει μόνο ανθρώπινη αιμοσφαιρίνη. Με σκοπό να περιληφθεί στην ανάλυση ποσοστό εξετασθέντων μεγαλύτερο του 90%, όλοι οι εξετασθέντες τον Μάρτιο του 2009 διαιρέθηκαν σε 3 ηλικιακές ομάδες: 55-60, 61-66 και 67-72 ετών αντιστοίχως. Επί πλέον για τον καθορισμό των odds ratios, οι ομάδες αυτές μετατράπηκαν από αριθμητικές σε ονομαστικές τιμές. Η στατιστική ανάλυση έγινε με την χρήση του Pearson chi square test.

Αποτελέσματα

A) 1η μελέτη Μάρτιος 2008 (Αθήνα-Πειραιάς)

Το σύνολο των εξετασθέντων ήταν 4.010. Η συμμετοχή ανά ομάδες ηλικιών ήταν: 55–60 ετών: 38.5%, 60–65: 34.2% και 65-70: 27.4%. Η κατανομή κατά φύλο δεν ήταν ομοιόμορφη. Έτσι οι γυναίκες στην ομάδα 55-60 συμμετείχαν σε ποσοστό 64% συγκριτικώς με 57.7% στην ομάδα 61-65. Οι άνδρες στην ομάδα 65-70 συμμετείχαν σε ποσοστό 55.1%. Το συνολικό ποσοστό θετικότητος ήταν 9.83% (394/4010). Από τα θετικά δείγματα 30.2% αντιστοιχούσαν στην ομάδα 55-60, 35.3% στην ομάδα 61-65 και 34.5% στην ομάδα 66-70. Αν και η θετικότητα στην ομάδα 55-60 ήταν μεγαλύτερη στις γυναίκες συγκριτικώς με τους άνδρες (58.5% vs 41.5%), στην ομάδα 61-65 η θετικότητα ήταν υψηλότερη μεταξύ των ανδρών (52.2%). Η διαφορά ήταν ακόμη μεγαλύτερη στην ομάδα 66-70 (58.5% vs 41.5%).

B) 2η μελέτη: Μάρτιος 2009 (Αθήνα-Πειραιάς, Θεσσαλονίκη, Ηράκλειο Κρήτης)

Ο ολικός αριθμός των εξετασθέντων ήταν 7.079 άτομα. Οι άνδρες ήσαν 3131(44.2%) και οι γυναίκες 3.948(55.8%). Το ποσοστό συμμετοχής ανά περιφέρεια ήταν: Αθήνα: 5,037 (71.1%), Θεσσαλονίκη 1,407 (19.9%) και Ηράκλειο 635 άτομα (9.0%).

Το ποσοστό θετικότητος του iFOBT στο σύνολο των εξετασθέντων ήταν 11.1% (786 / 7,079 άτομα). Το ποσοστό θετικότητος μεταξύ των ανδρών ήταν υψηλότερο από τις γυναίκες (11.9%, 373/3.131) vs 10.5%, 413/3,948) αν και η διαφορά δεν έφθασε το επίπεδο σημαντικότητος (P=0.057). Η μέση ηλικία των θετικών ατόμων ήταν σημαντικώς μεγαλύτερη συγκριτικώς με τα αρνητικά στη δοκιμασία άτομα (62.4 vs 61.9 yr, P=0.01).

Ο πίνακας 1 περιγράφει τα αποτελέσματα της σύγκρισης του ποσοστού θετικότητος στις τρεις ηλικιακές ομάδες. Οι διαφορές ήταν στατιστικώς σημαντικές (Pearson chi square test) ενώ τα αποτελέσματα του Linear by linear Association έδειξαν σημαντική τάση αυξήσεως της θετικότητος με την αύξηση της ηλικίας. Η Eta statistic έδειξε ότι μόνο 3.5% της διαφοράς θετικότητος ερμηνεύεται από την ηλικιακή διακύμανση.

Περαιτέρω ανάλυση αποδεικνύει ότι υπάρχουν σημαντικές διαφορές στο ποσοστό θετικότητος μεταξύ των ηλικιακών ομάδων 55-60 και 67-72 ετών (Πίνακας 2). Έτσι η πιθανότητα θετικής δοκιμασίας στην ομάδα 67-72 ετών είναι 1.36 φορές μεγαλύτερη συγκριτικώς με την ομάδα 55-60 ετών.

Ο πίνακας 3 δείχνει τα αποτελέσματα της σύγκρισης των ηλικιακών ομάδων 61-66 και 67-72 ετών. Όπως συνάγεται από τον πίνακα αυτό παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Η πιθανότητα θετικής δοκιμασίας στην ομάδα 67-72 ετών ήταν 1.26 φορές μεγαλύτερη της ομάδος 61-66 ετών.

Ο πίνακας 4 δείχνει το ποσοστό θετικότητος της δοκιμασίας στις τρεις περιοχές της χώρας. Όπως συνάγεται από τον πίνακα παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών περιοχών. Υπολογίσθηκε ότι ο τόπος διαμονής ευθύνεται για την διακύμανση του ποσοστού θετικότητος κατά 6.9% (Eta statistics).

Αυτή η σημαντική διαφορά ευθύνεται για τις διαφορές μεταξύ Αθηνών και Θεσσαλονίκης και μεταξύ Αθηνών και Ηρακλείου Κρήτης. Οι odds ratios ήταν μικρότεροι στο Ηράκλειο (0.48) και την Θεσσαλονίκη (0.64) συγκριτικώς με την Αθήνα (Πίνακες 5 και 6).

Ο πίνακας 7 δείχνει την κατανομή της θετικότητος της δοκιμασίας στις τρεις περιοχές της χώρας ανάλογα με την ηλικία. Όπως συνάγεται από τον πίνακα αυτό υπάρχει σημαντική αύξηση της θετικότητος όσο αυξάνει η ηλικία στην περιοχή των Αθηνών όχι όμως στις δύο άλλες περιοχές).

Συζήτηση

Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η θετικότητα στο iFOBT κυμαίνεται μεταξύ 10% (2008) και 11% (2009), όντας υψηλότερη στους άνδρες και με τάση να αυξάνει όσο αυξάνει η ηλικία. Έτσι, η πιθανότητα θετικής δοκιμασίας στην ηλικία 67-72 ετών ήταν 1.36 φορές μεγαλύτερη συγκριτικώς με την θετικότητα στην ηλικία 55-60 και 1.26 φορές μεγαλύτερη από την ηλικία 61-66. Διαπιστώθηκε ακόμη ότι η μέση ηλικία των ατόμων με θετική δοκιμασία ήταν σημαντικά υψηλότερη συγκριτικώς με την μέση ηλικία των ατόμων με αρνητική δοκιμασία.

Σε όλες τις περιοχές της χώρας που εξετάσθηκαν, η συμμετοχή των ατόμων ηλικίας 66-72 ετών ήταν χαμηλότερη συγκριτικώς με τις άλλες ηλικιακές ομάδες (Θεσσαλονίκη 26.4%, Αθήνα 24.5% και Ηράκλειο 22%). Το γεγονός αυτό δεν μπορεί εύκολα να ερμηνευθεί. Ίσως το μήνυμα να μην προσέγγισε επαρκώς αυτήν την ηλικιακή ομάδα-στόχο ή ο κίνδυνος εμφάνισης ΚΠΕΟ να μην έγινε κατανοητός από άτομα αυτής της ηλικίας.

Ένα ενδιαφέρον εύρημα της μελέτης ήταν η χαμηλή θετικότητα της δοκιμασίας στο Ηράκλειο Κρήτης. Το ποσοστό θετικότητος της δοκιμασίας ήταν σημαντικά χαμηλότερο σε όλες τις ηλικιακές ομάδες συγκρινόμενο με Αθήνα και Θεσσαλονίκη. Δεν υπάρχει προφανής ερμηνεία αν και η παραδοσιακή μεσογειακή δίαιτα που ακόμη ακολουθείται στην Κρήτη μπορεί να «ευθύνεται» για την χαμηλή συχνότητα θετικότητος σε συνδυασμό με την γνωστή χαμηλή συχνότητα ΚΠΕΟ στην Κρήτη. Ήταν ενθαρρυντικό το γεγονός της ενθουσιώδους συμμετοχής του πληθυσμού στη μελέτη παρά το γεγονός ότι πρόγραμμα προληπτικού ελέγχου για ΚΠΕΟ εφαρμόσθηκε στην Κρήτη για πρώτη φορά.

Παρόμοια με τα ευρήματά μας περιγράφηκαν σε πρόσφατη μελέτη από τον Καναδά10. Το δείγμα περιελάμβανε 16.747 κατοίκους του Newfoundland, Ontario, Saskatchewan και British Columbia. Συνολικώς η θετικότητα στο iFOBT ήταν 7.7%. Η θετικότητα της δοκιμασίας και σε αυτή τη μελέτη ήταν μεγαλύτερη στους άνδρες και στους πλέον ηλικιωμένους. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι η συμμετοχή του πληθυσμού δεν είναι ιδιαιτέρως ικανοποιητική ιδιαίτερα μεταξύ των νέων. Σε άλλη μελέτη από την Uruguay περιγράφηκε το ίδιο ακριβώς ποσοστό θετικότητος με την δική μας μελέτη (11.1% , 1170 από 11,734 εξετασθέντες)11.

Όσον αφορά στην κατάσταση στις χώρες της ΕΕ φαίνεται ότι τα προγράμματα ελέγχου του πληθυσμού διαφέρουν σημαντικά όσον αφορά στη στρατηγική, ηλικιακές ομάδες και τις μεθόδους ελέγχου που πρέπει να ακολουθηθούν. Η συμμόρφωση του πληθυσμού γενικώς δεν υπερβαίνει το 50%. Υπάρχουν τεράστιες διαφορές όσον αφορά στην ηλικία έναρξης του ελέγχου (κυμαίνεται μεταξύ 50 και 60 ετών) στον τρόπο διανομής του test (πχ μέσω ταχυδρομείου ή γενικών ιατρών κλπ) καθώς και στις μεθόδους του screening.

Συμπερασματικώς, το ποσοστό θετικότητος στο iFOBT στην Ελλάδα είναι παρόμοιο με αυτό της διεθνούς βιβλιογραφίας και παραμένει σταθερό τουλάχιστον στη διάρκεια των ετών 2008 και 2009. Λαμβάνοντας υπ όψιν τον αριθμό των κατοίκων ηλικίας μεγαλύτερης των 55 ετών φαίνεται ότι η συμμόρφωση του πληθυσμού είναι μικρή παρά την έντονη διαφημιστική εκστρατεία. Πιστεύουμε όμως ότι τα προγράμματα προληπτικού ελέγχου του πληθυσμού θα πρέπει να υιοθετηθούν από τις υγειονομικές αρχές της χώρας και ότι η εμπειρία που προέκυψε από τις μελέτες μας μπορεί να αυξήσει την αποδοτικότητα και αποτελεσματικότητα μελλοντικών προγραμμάτων.

Πίνακας 1. Θετικότητα iFOBT μεταξύ των τριών ηλικιακών ομάδων (2009 trial)

Ηλικιακή ομάδα                    Σύνολο                   Αρνητική δοκιμασία               Θετική δοκιμασία

55-60 yrs                             2,730                      2,445 (89.9%)                    275 (10.1%)

61-66 yrs                             2,720                      2,427 (89.2%)                    293 (10.8%)

67-72 yrs                             1,310                      1,137 (86.8%)                    173 (13.2%)

Σύνολο                                 6,760                      6,019 (89.0%)                    741 (11.0%)

Pearson Chi-Square test = 0.011, Linear-by-Linear Association = 0.005, Eta statistic: 0.035

Πίνακας 2. Σύγκριση μεταξύ των ηλικιακών ομάδων 55-60 και 67-72 (2009 trial)

Ηλικιακή ομάδα                 Αρνητική δοκιμασία              Θετική δοκιμασία               Σύνολο

55-60                               2,445 (89.9%)                    275 (10.1%)             2,730 (100.0%)

67-72                               1,137 (86.8%)                    173 (13.2%)             1,310 (100.0%)

Σύνολο                             3,592 (88.9%)                    448 (11.1%)             4,040 (100.0%)

Pearson Chi-Square test = 0.003, Odds Ratio = 1.358, (95%CI: 1.109-1.664)

Πίνακας 3. Σύγκριση μεταξύ των ηλικιακών ομάδων 61-65 και 66-72 (2009 trial)

Ηλικιακή ομάδα                  Αρνητική δοκιμασία               Θετική δοκιμασία               Σύνολο

61-66                                2,427 (89.2%)                      293 (10.8%)              2,720 (100.0%)

67-72                                1,137 (86.8%)                      173 (13.2%)              1,310 (100.0%)

Σύνολο                              3,564 (88.4%)                      466 (11.6%)              4,030 (100.0%)

Pearson Chi-Square test = 0.024, Odds Ratio = 1.260, (95%CI: 1.031 – 1.540)

Πίνακας 4. Σύγκριση του ποσοστού θετικότητος στις τρεις περιοχές της χώρας

Περιοχή                        Σύνολο εξετασθέντων                   Αρνητικές δοκιμασίες              Θετικές δοκιμασίες

Αθήνα                                  5,037                                   4,409 (87.5%)                      628(12.5%)

Θεσσαλονίκη                         1,407                                    1,290 (91.7%)                      117 (8.3%)

Ηράκλειο                                 635                                       594 (93.5%)                       41 (6.5%)

Σύνολο                                 7,079                                    6,293 (88.9%)                   786 (11.1%)

Pearson Chi-Square test = 0.0001, Linear-by-Linear Association = 0.0001 Eta statistic: 0.069

Πίνακας 5. Σύγκριση του ποσοστού θετικότητος Αθηνών και Θεσσαλονίκης

Περιοχή                         Σύνολο εξετασθέντων                    Αρνητικές δοκιμασίες               Θετικές δοκιμασίες

Αθήνα                                   5,037                                    4,409 (87.5%)                      628 (12.5%)

Θεσσαλονίκη                          1,407                                    1,290 (91.7%)                        117 (8.3%)

Σύνολο                                  6,444                                   5,699 (88.4%)                       745 (11.6%)

Pearson Chi-Square test = 0.0001, Odds ratio 0.64 (95%CI=0.518-0.783)

Πίνακας 6. Σύγκριση του ποσοστού θετικότητος Αθηνών και Ηρακλείου Κρήτης

Περιοχή                         Σύνολο εξετασθέντων                     Αρνητικές δοκιμασίες               Θετικές δοκιμασίες

Αθήνα                                     5.037                                  4,409 (87.5%)                       628(12.5%)

Ηράκλειο                                    635                                     594 (93.5%)                          41 (6.5%)

Σύνολο                                    5672                                    5003 (88.2%)                      669 (11.8%)

Pearson Chi-Square test = 0.0001,Odds ratio 0.48, 95% CI=0.349 – 0.672)

Πίνακας 7. Αποτελέσματα iFOBT στις τρεις περιοχές της χώρας σύμφωνα με την ηλικία.

Αθήνα (*)                                  Θεσσαλονίκη (**)                                  Ηράκλειο (***)

Ηλικία                     Αρνητικά                Θετικά                  Αρνητικά              Θετικά                       Αρνητικά              Θετικά

55-60                 1,710 (88.7%)        218 (11.3%)         490 (92.3%)          41 (7.7%)                255 (94.1%)         16 (5.9%)

61-66                 1,771 (87.9%)        243 (12.1%)         429 (93.1%)          32 (6.9%)                228 (92.7%)         18 (7.3%)

67-72                   788 (84.9%)         140 (15.1%)         246 (89.8%)        28 (10.2%)                103 (94.5%)           6 (5.5%)

Pearson chi square: (*)P=0.014, (**)P=0.271, (***)P=0.783

Αντιπροσωπευτική βιβλιογραφία

1. Goodbrand SA, Steele RJ. An overview of colorectal cancer screening. Scott Med J 2008;53:31-37.

2. Loitsch SM, Shastri Y, Stein J. Stool test for colorectal cancer screening–it’s time to move! Clin Lab 2008;54:473-484.

3. Whitlock E. P, Lin J. S. Liles E., Beil T. L., Fu R. Screening for Colorectal Cancer: A Targeted, Updated Systematic Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Internal Med 2008;149:638-658.

1. Allison JE, Tekawa IS, Ransom LJ, Adrain AL. A comparison of fecal occult-blood tests for colorectal-cancer screening. N Engl J Med 1996;334:155-9.
2. Hewitson P, Glasziou P, Irwig L, Towler B, Watson E. Screening for colorectal cancer using the fecal occult blood test, Hemoccult. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD001216.
3. Allison JE, Sakoda LC, Levin TR, et al. Screening for colorectal neoplasms with new fecal occult blood tests: update on performance characteristics. J Natl Cancer Inst 2007;99:1462-70.
4. Levi Z, Rozen P, Hazazi R, Vilkin A, et al. A quantitative immunochemical fecal occult blood test for colorectal neoplasia. Ann Intern Med 2007;146:244-55.
5. Blue Cross Blue Shield Association. Immunochemical versus guaiac fecal occult blood tests. Accessed at www.bcbs.com/tec/vol19/19_05.html on 17 August 2006.
6. Launoy GD, Bertrand HJ, Berchi C, et al. Evaluation of an immunochemical fecal occult blood test with automated reading in screening for colorectal cancer in a general average-risk population. Int J Cancer 2005;115:493-496.
7. Sewitch MJ, Fournier C, Ciampi A, Dyachenko A. Colorectal cancer screening in Canada: results of a national survey. Chronic Dis Can 2008;29:9-21.
8. Fenocchi E, Marti­nez L, Tolve J, et al. Screening for colorectal cancer in Uruguay with an immunochemical faecal occult blood test. Eur J Cancer Prev 2006;15:384-390.